Топирамат, таблетки

Активное вещество: топирамат – 25 мг,  50 мг или 100 мг, вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая,  повидон К-30, натрия крахмалгликолят (тип А),  кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат; оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, коповидон, полидекстроза, полиэтиленгликоль, титана диоксид, глицерилкаприлат.

• В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами при впервые установленной эпилепсии,  при парциальных или генерализованных тонико-клонических приступах, у взрослых и детей старше  6 лет;
• В качестве дополнительной терапии при  недостаточной эффективности противоэпилептических средств первого выбора при парциальных приступах, в т.ч. сопровождающихся вторично генерализованными приступами, при приступах, ассоцииорованных с синдромом Леннокса-Гасто, при первично генерализованных тонико-клонических приступах у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет.
• Профилактика мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных вариантов терапии. Топирамат не предназначен для лечения острых проявлений мигрени.

Нет данных об эффективности и безопасности препарата при переводе  пациентов с дополнительной  терапии на монотерапию топираматом.

По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 <1/1000) и неизвестно (не может быть установлено из доступных данных).

Инфекции и инвазии:

Очень часто: назофарингит*

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто : анемия;

Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия;

Редко: нейтропения *

Со стороны иммунной системы:

Часто : гиперчувствительность;

Неизвестно: аллергический отек*, отек конъюнктивы *;

Со стороны метаболизма:

Часто: анорексия, снижение аппетита;

Нечасто: метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия;

Редко: гиперхлоремический ацидоз, гипераммонемия, гипераммонемия с энцефалопатией;

Со стороны психики:

Очень часто: депрессия;

Часто : брадифрения, бессонница,  нарушения экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение;

Нечасто: суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические   нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичное бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, равнодушие, интрасомническое расстройство,  отвлечение,  раннее  пробуждение,  панические реакции, приподнятое настроение;

Редко: мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния*, гипомания;

Неизвестно: аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижение чувства оргазма.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: парестезии, сонливость, головокружение;

Часто: нарушение концентрации внимания, нарушения  памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, нарушения психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дизгевзия, нарушение  равновесия,  дизартрия,  интенционный  тремор, седация;

Нечасто: угнетение  сознания,  большой  эпилептический  припадок,  дефект поля зрения, комплексные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обмороки, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, нарушения чувствительности, паросмия, мозжечкового синдрома, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агезия, дизграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек»;

Редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения:

Часто : помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения;

Нечасто: снижение остроты зрения, скотома, острая  миопия*, необычные ощущения  в глазах *, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия;

Редко: односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменение  визуального восприятие глубины, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия;

Неизвестно: глаукома*, макулопатия*, расстройства движения глаз*.

Со стороны слуха и вестибулярного аппарата:

Часто: вертиго, тиннит, боль в ушах;

Нечасто:  глухота,  односторонняя  глухота,  нейросенсорная  глухота, чувство дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердца:

Нечасто: брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация.

Со стороны сосудов:

Нечасто: артериальная  гипотензия,  ортостатическая  гипотензия, гиперемия, приливы;

Редко: феномен Рейно.

Со стороны респираторной системы:

Часто: одышка, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель*;

Нечасто: одышка при физической нагрузке, параназальных синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, диарея;

Часто: рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезии слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе;

Нечасто: панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная  рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в  эпигастрии,  боль  при  пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глосодиния.

Со стороны гепатолбилиарной системы:

Редко: гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: алопеция, сыпь, зуд;

Нечасто: ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица;

Редко: синдром Стивенса-Джонсона*, мультиформная  эритема*, неприятный запах  кожи, периорбитальные отек *,  локализованная крапивница;

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз *.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетные боли в грудной клетке;

Нечасто: отек суставов*, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость;

Редко: ощущение дискомфорта в конечностях *.

Со стороны мочевыделительной системы:

Часто: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия;

Нечасто: мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в области почек;

Редко: камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз *.

Со стороны репродуктивной системы:

Нечасто: эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения:

Очень часто: повышенная утомляемость;

Часто: пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание;

Нечасто: гипертермия, жажда, гриппоподобный состояние*, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство тревоги;

Редко: отек лица, кальциноз.

Лабораторные показатели:

Очень часто: уменьшение массы тела

Часто: увеличение массы тела *

Нечасто: наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-походка»,  снижение  количества  лейкоцитов,  повышение  уровня печеночных ферментов

Редко: снижение уровня бикарбонатов в крови.

Социальное поведение:

Редко: неспособность к обучению

* Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом  периоде (спонтанные сообщения). Их частота была вычислена, на  основании  данных клинических исследований

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичное бессонница, суицидальные мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки

Нежелательные реакции, которые наблюдались лишь у детей в ходе двойных слепых контролируемых  исследований:  эозинофилия,  психомоторная  гиперактивность,  вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки топираматом включали судороги, сонливость, нарушение речи, нечеткость зрения, диплопию, нарушения мышления, нарушения координации, летаргию, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, ажитации, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамата.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Меры предосторожности»).

Лечение.

При острой передозировке топирамата, если с момента принятия прошло немного времени, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию, пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективной мерой выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Применение топирамата во время беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистров беременностей показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития расщелины губы/нёба. Когда несколько видов беременных животных получали топирамат в клинически значимых дозах, у потомства были отмечены структурные пороки развития, включая черепно-лицевые дефекты, а также снижение веса. Применять топирамат во время беременности следует только, если потенциальная польза применения превышает риск для плода. Если данное лекарственное средство принимают во время беременности или пациентка забеременела, принимая топирамат, женщину необходимо проинформировать о возможном вреде для плода.

Данные североамериканского регистра беременных и противоэпилептических лекарственных средств показывают повышенный риск развития расщелины губы/нёба у плода при монотерапии топираматом во время первого триместра беременности. Распространенность данного дефекта у плода составляла 1,4%, если беременная женщина принимала топирамат; 0,38-0,55% - другие противоэпилептические лекарственные средства; 0,07% - не принимала другие противоэпилептические лекарственные средства и не был установлен диагноз эпилепсии.

Топирамат не принимают для профилактики мигрени при беременности. При приеме топирамата женщинами детородного возраста необходимо использование надежных средств контрацепции. Прием топирамата кормящим женщинам противопоказан: необходимо отказаться от грудного вскармливания или от приема препарата. 

Не прекращайте применение топирамата без консультации врача,  даже если Вы беременны. Немедленная остановка применения топирамата может вызвать серьезные проблемы. Без назначения адекватной протиэпилептической терапии беременной женщине, можно причинить вред женщине и развивающемуся плоду.

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме  того,  не  было  выявлено  изменений  в  равновесных  концентрациях  топирамата  в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза - 327 мг в сутки).

Топирамат угнетает фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при лечении топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации Топирамата в плазме крови и, соответственно не требует изменения доз топирамата. Результаты  указанных взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1.

↔   = Отсутствие воздействия (изменение ≤ 15%);

**      = Повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓      = Снижение концентрации в плазме крови

ВС   = Не исследовались;

ПЭП = Противоэпилептическое препарат.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дигоксин.

 Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамата  пациентам, которые принимают дигоксин, особое внимание   необходимо   уделять  регулярному  мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, подавляющие функции ЦНС.

В рамках клинических исследований одновременное применение топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшение его эффективности. Клинические исследования по оценке этого взаимодействия не проводились

Пероральные контрацептивы.

В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств на здоровых добровольцах, применение топирамат в качестве монотерапии в дозах 50-200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применение топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности  этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях топирамат (при применении в дозах 50-200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200-800 мг в сутки больным эпилепсией) не имел существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200-800 мг в сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50-200 мг в сутки здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск  снижения  эффективности  контрацептивов  и  усиления  прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать, о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами  фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон.

 Исследование взаимодействия, проводили с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1-6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400  мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16% и 33% AUC для дозировок 250 и 400 мг в сутки, соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при лечении рисперидоном в качестве монотерапии и комбинированного лечения с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные  отклонения  фармакокинетики  действующего  вещества  и  активных метаболитов (рисперидон и 9-гидрокси) и не наблюдалось изменений фармакокинетики 9- гидрокси. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После придания топирамата в дозах 250-400 мг в сутки до лечения рисперидоном в дозах 1-6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость (27% и 12%),  парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9  % в соответствии).

Гидрохлортиазид.  

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 ч) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата  и  гидрохлоротиазида  происходит  увеличение C max и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не менялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин:

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования  показали,  что  средние  значения  Cmax  и  AUC0-12h  метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина  неизвестно.  При  пероральном  применении  клиренс  топирамата  из  плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss  пиоглитазона на 15% без изменений Cmax, ss . Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболиту на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид.

В  исследовании  взаимодействия  у пациентов  с сахарным  диабетом  II типа  оценивали фармакокинетику  равновесных  концентраций  глибенкламида  в  дозе  5  мг  в  сутки  при монотерапии  и  одновременном  применении  с  топираматом  в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC 24 глибенкламида на 25% при одновременном применении с топираматом.  Системное  воздействие  активных  метаболитов  4-транс-гидроксиглибуриду (М1) и 3-цис-гидроксиглибуриду (М2) снижался  на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамата. При  одновременном   назначении  топирамата  и  глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие формы взаимодействия

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом  следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиаза.

Вальпроевая кислота. 

Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили терапию указанными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим  взаимодействием. Связь развития гипераммониемии монотерапии топираматом  или с  одновременным  применением  других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до <35° С) при одновременном применением  вальпроевой  кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения в Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке лекарственное средство, применяемое при сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого  при  сопроводительной  терапии,  при  добавлении  топирамата.  В  третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2. Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств.

^а  -выраженное в процентах изменение значения C max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией;

↔ = Отсутствие влияния на Cmax и AUC (не более 15% от исходных данных);

ВС = не исследовались;

* DEA = дезацетилдилтиазем, DEM = N-диметилдилтиазем;

^b AUC флунаризином выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Рост влияния может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных

концентраций.

Хранить в защищенном от  влаги и  света месте, при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту врача.