-
раствор для инфузий 0.2% 100мл N1
...
Показать аптеки
-
раствор для инфузий 0.2% 50мл N1
...
Показать аптеки
Инструкция и описание для Флуконазол, раствор для инфузий 2 мг/мл (Листок-вкладыш)
Общая характеристика. Прозрачный бесцветный или с желтоватым оттенком раствор
Форма выпуска. Раствор для инфузий 2 мг/мл
Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.
Код АТС. J02AC01
2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол
Действующее вещество – флуконазол;
50 мл раствора содержит 100 мг флуконазола, 100 мл раствора содержит 200 мг флуконазола;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций
Фармакодинамика. Противогрибковое средство. Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р 450, останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз на фоне подавленного иммунитета), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum при нормальном или подавленном иммунитете.
У некоторых Candida krusei, dermatophytes (Microsporum, trichophyton), Aspergillus sp после длительного профилактического применения флуконазола развивается невосприимчивость к нему и перекрестная невосприимчивость с другими азолами.
Фармакокинетика. Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь;
Всасывание
При приеме внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от уровней флуконазола в крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Cmax достигается через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.
Распределение
90 % равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом при приеме 1 раз в сутки. Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Сss 90 % ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы − низкое (12 %), а период полувыведения составляет приблизительно 30 часов.
Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в грудном молоке, слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от уровня его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-ой день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 часов после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 часов.
Метаболизм и выведение
В основном флуконазол выводится почками: приблизительно 80 % препарата выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 часов) у людей позволяет принимать препарат один раз в сутки при вагинальном кандидозе и один раз в неделю при других показаниях.
Лечение таких заболеваний у взрослых, как:
- Криптококковый менингит;
- Кокцидиоидомикоз;
- Инвазивный кандидоз;
- Кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- Хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии;
Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:
- Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
- Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
- Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Применение у детей
- Лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода);
- Лечение инвазивного кандидоза;
- Лечение криптококкового менингита;
- Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом;
- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Перед использованием препарат должен быть проверен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.
Флуконазол применяют внутривенно капельно со скоростью не более 10 мл/мин.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. После получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.
При переводе пациента с в/в введения на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.
В растворе для в/в введения флуконазол растворен в 0,9 % растворе натрия хлорида. В каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Nа+ и С1-. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Суточная доза Флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.
Применение у взрослых
|
Показания |
Рекомендации по дозированию |
Продолжительность лечения |
|
|
|
Криптококкоз |
- Лечение криптококкового менингита |
Нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день
Поддерживающая доза – 200-400 мг/сут
|
Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. |
|
|
- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития |
Рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут |
В течение неограниченного времени. |
|
|
|
Кокцидиоидомикоз |
|
Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут |
Продолжительность лечения составляет 11- 24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут. |
|
|
Инвазивные кандидозы |
|
Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день Поддерживающая доза – 400 мг/сут |
Обычно рекомендованная продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. |
|
|
Кандидоз слизистых оболочек |
- Кандидоз ротоглотки |
Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день Поддерживающая доза − 100-200 мг/сут |
Продолжительность лечения 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом |
|
|
|
- Кандидоз пищевода |
Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день Поддерживающая доза − 100-200 мг/сут |
Продолжительность лечения 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. |
|
|
|
- Кандидурия |
Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут |
В течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить. |
|
|
|
- Хронический атрофический кандидоз |
Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут |
В течение 14 дней |
|
|
|
- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек |
Рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут |
Продолжительность лечения до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижение иммунитета.
|
|
|
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития. |
- Кандидоз ротоглотки
- Кандидоз пищевода |
100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю
100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю |
Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом.
Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом. |
|
|
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией |
|
200 мг до 400 мг |
Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3. |
|
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза Флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных Css может быть назначена ударная доза 6 мг/кг.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут, в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозировку для взрослых; для детей с почечной недостаточностью − см. дозировку для больных с почечной недостаточностью).
Применение у детей в возрасте 4 недель и менее
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) устанавливают следующим образом:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Процент рекомендованной дозы |
|
≥ 50 |
100 % |
|
≤ 50 (без диализа) |
50 % |
|
Регулярный диализ |
100 % после каждого диализа |
Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.
Применение у пациентов с недостаточностью функции печени
Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазол у этой категории пациентов недостаточно.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Редко: анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства. Нечасто: снижение аппетита. Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения. Нечасто: бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы. Часто: головная боль. Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса. Редко: тремор.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.
Со стороны сердца. Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Гепатобилиарная система. Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы. Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина. Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: сыпь. Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
• Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентами, которые применяют Флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP2А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).
Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинации и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой, форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50 %.
Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Мочевыводящая система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).
Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. При изменении функциональных проб печени на фоне применения флуконазола необходимо тщательное наблюдение с целью раннего выявления более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с препаратами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.
Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также Флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленной врожденной патологии у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сут) в течение не менее трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение препарата в период беременности возможно только в случае, если польза от применения превышает потенциальный риск. Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации ниже, чем в плазме крови. Кормление грудью следует прекратить на период лечения. Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.
Исследований влияния препарата Флуконазол на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применение препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства − производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа "пируэт"). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QТ на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.
Циклоспорин: у пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению конценурации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола АUС этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю − АUС этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению АUС на 25 % и длительности Т1/2 флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению Т1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).
При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74 %) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Астемизол: Совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях − к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной летальности. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих препаратов потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной летальности. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции А. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола и целекоксиба повышались Сmах и AUC целекоксиба. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: cообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Стало известно, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем ингибирования CYP3A4.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана в его активного метаболита (Е-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом повышались Сmах и АUС флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном повышались Сmах и АUС фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофена). Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются СYР2С9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться корректировка дозы НПВС.
Преднизон: cообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола, вызвала усиление активности СYР3А4 и ускорение метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Саквинавир: флуконазол повышает АUС и Сmах саквинавира из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом СYР3А4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.
Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования СYР3А4 может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол: (ингибитор СYР2С9 и СYР3А4): одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению максимальной концентрации и АUС вориконазола. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдения по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Одновременное применение флуконазола с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При одновременном назначении флуконазола, в случае отсутствия достоверной информации, необходимо соблюдать осторожность. Пациентов следует тщательно наблюдать.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействие с препаратами в результате однократного приема флуконазола неизвестно.
Следует учитывать, что взаимодействие с другими препаратами специально не изучалось, но оно возможно.
Фармацевтическое взаимодействие
Флуконазол − совместим со следующими растворами: 20 % раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4,2 % раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
3 года. Не использовать по истечении срока годности.
По рецепту.
По 50 мл или 100 мл в контейнеры полимерные для инфузионных растворов.
Каждый полимерный контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в прозрачный пакет.
Для стационаров: каждый контейнер полимерный помещают в прозрачный пакет и укладывают 100 упаковок вместе с 5-10 инструкциями по медицинскому применению в ящики из картона гофрированного.
Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд», Республика Беларусь
222603, Минская область, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124-3
Тел./факс 8(017)2624994, тел. 8(01770)63939