Инструкция по применению для препарата Апекс 2,5 мг и 5 мг
АПИКС, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит действующее вещество: апиксабан 2,5 мг.
АПИКС, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Каждая таблетка содержит действующее вещество: апиксабан 5 мг.
Вспомогательные вещества с известным действием: лактоза безводная, апельсиновый желтый лак Е110.
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
АПИКС, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые оболочкой желтого цвета.
АПИКС, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: таблетки круглые двояковыпуклые, с риской на одной стороне, покрытые оболочкой желтого цвета. Риска не предназначена для разламывания таблетки.
Лекарственный препарат АПІКС показан для применения у взрослых по следующим показаниям.
АПИКС 2,5 мг
- Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
АПИКС 2,5 мг и 5 мг
- Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или несколькими факторами риска, такими как инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе, возраст ≥ 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации НьюЙоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association — NYHA)).
- Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о применении у пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой приведена в разделе 4.4).
Режим дозирования
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12 – 24 ч после оперативного вмешательства).
Для пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава – от 10 до 14 дней.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Рекомендуемая доза: одна таблетка 5 мг 2 раза в сутки.
Дозу 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) назначают при наличии сочетания двух или более из следующих факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
Лечение должно осуществляется на долгосрочной основе.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в день в течение первых 7 дней, затем 5 мг, принимаемых перорально два раза в день. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, решение о длительности терапии (не менее 3 месяцев) должно основываться на оценке факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг, принимаемых перорально два раза в день. В тех случаях, когда показана профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА, прием дозы 2,5 мг дважды в день возможен после 6 месяцев терапии апиксабаном в дозе 5 мг два раза.
Таблица 1. Рекомендуемые дозы (ТГВ, ТЭЛА)
|
Показание |
Режим дозирования |
Максимальная суточная доза |
|
Лечение ТГВ, ТЭЛА |
10 мг два раза в день в течение первых 7 дней |
20 мг |
|
Затем 5 мг дважды в день |
10 мг |
|
|
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА после 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА |
2,5 мг два раза в день |
5 мг |
Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема лекарственного препарата и риска развития кровотечения (см. раздел 4.4).
Пропущенная доза
Если доза пропущена, пациент должен немедленно принять апиксабан, а затем продолжить прием дважды в день, как и ранее.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на апиксабан и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного введения отменяемого лекарственного препарата. При этом очередная доза отменяемого лекарственного препарата не вводится (см. раздел 4.4). Эти лекарственные препарата нельзя применять одновременно.
Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на апиксабан
При переводе пациентов с терапии АВК на апиксабан, лечение варфарином или другим АВК следует прекратить, а прием апиксабана начать, когда МНО составит < 2.
Переход с апиксабана на терапию АВК
При переводе пациентов с апиксабана на терапию АВК прием апиксабана следует продолжать в течение как минимум 2 дней после начала терапии АВК. Через 2 дня совместной терапии апиксабана и АВК, следует оценить МНО перед приемом следующей дозы апиксабана. Одновременную терапию апиксабаном и АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не составит >2. При достижении МНО >2.0 прием апиксабана следует прекратить.
Пол
Коррекции дозы лекарственного препарата в зависимости от пола пациента не требуется, (см. раздел 5.2).
Пожилые
Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте «Применение при фибрилляции предсердий») (см. раздел
«Способ применения и дозы»).
Патенты, которым необходима кардиоверсия
Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение апиксабана.
Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (по 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции (см. раздел 5.1).
В случае, если проведение кардиоверсии требуется до получения, как указано выше, 5 доз апиксабана, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент подходит под категорию, которой необходимо снижение дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 часа до проведения кардиоверсии (см. раздел 5.1).
Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме апиксабана. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо учитывать актуальные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.
Применение у детей
Безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Способ применения
Лекарственное препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска приема лекарственный препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку лекарственного препарата АПИКС можно измельчить и развести в воде или 5% растворе глюкозы, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять. В качестве альтернативы таблетку лекарственного препарата АПИКС можно измельчить и развести в
60 мл воды или 5% растворе глюкозы, и ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.
В измельченных таблетках лекарственного препарата апиксабан сохраняет стабильность в воде, 5% растворе глюкозы, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.
- Гиперчувствительность к апиксабану или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- Клинически значимое кровотечение.
- Тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (см. раздел 5.2).
- При состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии.
- Одновременное применение с лекарственными препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такими как любые антикоагулянтные препарата, нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. разделы 4.4 и 4.5).
Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, принимающие апиксабан, должны тщательно наблюдаться на предмет признаков кровотечения. Рекомендуется использовать с осторожностью в условиях повышенного риска кровотечения. Прием апиксабана должен быть прекращен при возникновении тяжелого кровотечения (см. разделы 4.8 и 4.9).
Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга экспозиции, калиброванный количественный анти-Ха-фактор тест может быть полезен в исключительных ситуациях, когда информация о содержании апиксабана может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве (см. раздел 5.1).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз
Из-за повышенного риска кровотечения сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел 4.3).
Совместное применение апиксабана и антиагрегантных лекарственных препаратов увеличивает риск кровотечения (см. раздел 4.5).
Следует уделять особое внимание пациентам, которым одновременно назначена терапия нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту (АСК).
После оперативного вмешательства одновременное применение апиксабана и других ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуются (см. раздел 4.5).
У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими монотерапию или двойную антитромбоцитарную терапию, следует тщательно оценить соотношение польза/риск до одновременного применения с апиксабаном.
В клиническом исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное использование АСК увеличило риск развития кровотечения в связи с приемом апиксабана с 1,8% в год до 3,4% в год, а также увеличило риск кровотечения в связи с приемом варфарина с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании имело место ограниченное (2,1%) использование сопутствующей двойной антиагрегантной терапии.
В клинических испытаниях пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском развития множественных сердечных и несердечных сопутствующих заболеваний, получивших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, было зарегистрировано значительное увеличение риска массивного кровотечения в связи с приемом апиксабана (5,13% в год) согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) по сравнению с плацебо (2,04% в год).
Использование тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта
Существует очень ограниченный опыт использования тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, которые принимали апиксабан.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без них. Поэтому использование препарата АПИКС на этом фоне не рекомендуется.
Хирургия и инвазивные процедуры
Прием препарата АПИКС следует прекратить по меньшей мере за 48 часов до плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда же относятся вмешательства, для которых вероятность клинически значимого кровотечения не может быть исключена, или для которых риск кровотечения будет неприемлем.
Прием препарата АПИКС следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до плановой операции или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Сюда же относятся вмешательства, для которых любое имеющее место кровотечение ожидается минимальным, некритическим в его местоположении, или легко контролируемым.
Если операции или инвазивные процедуры не могут быть отложены, следует соблюдать осторожность, принимая во внимание повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.
Прием препарата АПИКС следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, если позволяет клиническая ситуация, и при этом был обеспечен адекватный гемостаз (для кардиоверсии см. раздел 4.2).
Временное прекращение введения/приема
Прерывание применения антикоагулянтов, в том числе апиксабана, ввиду активного кровотечения, плановой хирургии или инвазивных процедур создает для пациентов повышенный риск тромбоза. Следует избегать прекращения терапии, и если по какой-либо причине необходимо временно прекратить прием препарата АПИКС, то следует как можно скорее возобновить терапию.
Спинальная/эпидуральная анестезия или диагностическая пункция
При нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромботические препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих осложнений может быть увеличен при использовании послеоперационных эпидуральных катетеров или сопутствующего использования лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны удаляться не менее чем за 5 часов до первой дозы апиксабана. Риск также может возрастать вследствие травматичных или многократных эпидуральных или спинальных пункций. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, нарушение функции кишечника или мочевого пузыря). Если отмечаются неврологические нарушения, необходимо экстренное обследование и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен рассмотреть, оценить соотношение потенциального риска и пользы у пациентов, получающих антикоагулянты или у пациентов, которым будут назначены антикоагулянты для профилактики тромбозов.
Не существует клинического опыта использования апиксабана с постоянными субарахноидальными или эпидуральными катетерами. В случае возникновения такой необходимости и на основе особенности фармакокинетики апиксабана следует соблюдать интервал в 20-30 часов (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одну дозу апиксабана следует пропустить перед удалением катетера. Следующая доза апиксабана может быть принята, по меньшей мере, через 5 часов после удаления катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная тромбэктомия
Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с легочной эмболией, возможным проведением тромболизиса или легочной тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана не были установлены в этих клинических ситуациях.
Пациенты с активным раком
Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (ВТЭТ) у пациентов с активным раком не установлены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные клинические данные показывают, что концентрации апиксабана в плазме увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), что может привести к увеличению риска кровотечения. Для профилактики ВТЭ при плановой хирургии замены тазобедренного или лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) (см. разделы 4.2 и 5.2).
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), креатинином сыворотки > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), возрастом > 80 лет или весом тела < 60 кг должны получать более низкую дозу апиксабана – 2,5 мг два раза в день (см. раздел 4.2).
В отношении пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов на диализе, клинический опыт отсутствует, поэтому в данном случае применение апиксабана не рекомендуется (см. разделы 4.2 и 5.2).
Пожилые пациенты
С возрастом может увеличиваться геморрагический риск (см. раздел 5.1). Кроме того, совместный прием апиксабана и АСК у пожилых пациентов следует назначать осторожно вследствие потенциально более высокого риска кровотечения.
Масса тела
Низкая масса тела (менее 60 кг) может увеличить риск кровотечения (см. раздел 5.2).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Пациентам, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, с тромбозом в анамнезе, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с тремя положительными результатами тестов антифосфолипидного синдрома (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).
Пациенты с нарушением функции печени
Апиксабан противопоказан пациентам с патологией печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел 4.3). Апиксабан не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел 5.2).
Апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класса А или В по Чайлд-Пью) (см. разделы 4.2 и 5.2).
Пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в 1,5 и более раз выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. раздел 5.2). Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.
Взаимодействие с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и Р-гликопротеина
Применение апиксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые препарата (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные препараты могут усиливать действие апиксабана в 2 раза и более (см. раздел 4.5) при наличии дополнительных факторов, повышающих экспозицию апиксабана (например, тяжелой почечной недостаточности).
Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеином
Совместное использование апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению действия апиксабана на 50%. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий снижение эффективности и более высокий риск кровотечения наблюдались при совместном назначении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и Р-гликопротеин, по сравнению с использованием только апиксабана.
В отношении пациентов, получающих сопутствующую системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеин, применяются следующие рекомендации (см. раздел 4.5):
- для профилактики ВТЭ при плановой хирургии замены тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
- для терапии ТГВ и ТЭЛА апиксабан не должен использоваться, поскольку эффективность может быть снижена.
Перелом проксимального эпифиза бедра
Эффективность и безопасность апиксабана не изучалась в клинических испытаниях у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома проксимального эпифиза бедра. Поэтому этим пациентам его прием не рекомендуется.
Лабораторные показатели
Изменения, наблюдаемые в тестах на свертывание крови: ПВ, МНО и АЧТВ при приеме терапевтических доз апиксабана, малы и подвержены высокой степени изменчивости (см. раздел 5.1).
Информация о вспомогательных веществах
Препарат АПИКС содержит лактозу Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Препарат АПИКС содержит краситель Е110, который может вызывать аллергические реакции.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Стах в 1,6 раза. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, в частности кетоконазолом, или другими
мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина (см. раздел 4.4).
Лекарственные препарата, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3А4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Сmax в 1,3. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Сmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно, при этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого сочетания, не наблюдалось влияние напроксена на агрегацию тромбоцитов, связанную с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, и клинически значимое удлинение времени кровотечения. Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.
Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Стах апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со препаратами данной группы не требуется, однако применять эти препарата следует с осторожностью.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС
После совместного применения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных препаратов на активность фактора Ха.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетание клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой), в связи с тем, что данные лекарственные препарата увеличивают риск развития кровотечений.
Не рекомендуется одновременно применять препарата, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие фактор Ха (например фондапаринукс натрия), прямые ингибиторы тромбина
II (например дезирудин), тромболитические лекарственные препарата, антагонисты рецепторов к гликопротеинам Ilb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.
Другая сопутствующая терапия
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Стах апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Сmax апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3А4 (ингибирующая концентрация (IC50) > 45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей Сmax в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Беременность
Нет данных об использовании апиксабана у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямую или косвенную репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3). Апиксабан не рекомендуется для приема во время беременности.
Кормление грудью
Неизвестно, попадает ли апиксабан или его метаболиты в материнское молоко. Имеющиеся данные у животных показали выделение апиксабана в молоко. В молоке крыс концентрация апиксабана была во много раз выше, чем в плазме крови (Сmax примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), возможно, из-за активного транспорта апиксабана в молоко. Риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии апиксабаном.
Фертильность
Апиксабан не влиял на репродуктивную функцию в исследованиях на животных.
Апиксабан не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными препаратами и работать с машинами и механизмами.
Резюме профиля безопасности
Безопасность апиксабана была исследована в 4 клинических исследованиях III фазы, включающими более 21000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях профилактики ВТЭ, более 11000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ, при среднем суммарном приеме 20 дней, 1,7 года и 221 день, соответственно (см. раздел 5.1).
Частыми нежелательными реакциями являлись кровотечение, кровоподтёк, носовое кровотечение и гематома (см. таблицу).
В исследованиях профилактики ВТЭ в общей сложности 11% пациентов, получавших 2,5 мг апиксабана два раза в день, имели нежелательные реакции. Общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 10% в исследованиях апиксабан vs эноксапарин.
В исследованиях профилактики осложнений неклапанной фибрилляцией предсердий общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 24,3% в исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином, и 9,6% в исследовании апиксабана и АСК. В исследовании апиксабана в сравнении с варфарином частота возникновения массивных желудочно-кишечных кровотечений в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) (включая кровотечения в верхних и нижних отделах ЖКТ, а также ректальное кровотечение) на фоне приема апиксабана составляла 0,76% в год. Частота серьезных внутриглазных кровоизлияний по критериям ISTH на фоне приема апиксабана составила 0,18% в год.
В исследованиях лечения ВТЭ общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 15,6% в исследовании апиксабана в сравнении с эноксапарином/варфарином, и 13,3% в исследовании апиксабана в сравнении с плацебо (см. раздел 5.1).
Резюме нежелательных реакций в форме таблицы
Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам, частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).
Таблица.
|
Системно-органный класс |
Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе |
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска |
Терапия ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|||
|
Анемия |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Тромбоцитопения |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|||
|
Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия |
Редко |
Нечасто |
Нечасто |
|
Зуд |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто* |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|||
|
Внутримозговое кровоизлияние⸸ |
Неизвестно |
Нечасто |
Редко |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
|||
|
Кровоизлияние в глаз (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву) |
Редко |
Часто |
Нечасто |
|
Нарушения со стороны сосудов |
|||
|
Кровотечение, гематома |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Пониженное кровяное давление (включая процедурную гипотензию) |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
Внутрибрюшное кровотечение |
Неизвестно |
Нечасто |
Неизвестно |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|||
|
Носовое кровотечение |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
Кровохарканье |
Редко |
Нечасто |
Нечасто |
|
Кровотечение из дыхательных путей |
Неизвестно |
Редко |
Редко |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||
|
Тошнота |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Кровотечение из желудочно-кишечного тракта |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
Геморроидальное кровотечение |
Неизвестно |
Нечасто |
Нечасто |
|
Кровотечение изо рта |
Неизвестно |
Нечасто |
Часто |
|
Наличие неизменённой крови в кале |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто* |
|
Ректальное кровотечение, кровотечение из десен |
Редко |
Часто |
Часто |
|
Забрюшинное кровотечение |
Неизвестно |
Редко |
Неизвестно |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
|||
|
Повышенный уровень ACT, щелочной фосфатазы, билирубина |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Уровень ГГТ повышен |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
Уровень AJIT повышен |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|||
|
Кожная сыпь |
Неизвестно |
Нечасто |
Нечасто |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|||
|
Кровоизлияние в мышцы |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|||
|
Гематурия |
|
|
|
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы |
|||
|
Аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
|||
|
Положительный анализ на скрытую кровь в кале |
Неизвестно |
Нечасто |
Нечасто |
|
Травмы, интоксикации и осложнения медицинских процедур |
|||
|
Кровоподтёки |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Кровоизлияние, в том числе: гематома, кровотечение из раны, гематома, кровоизлияние в месте пункции сосуда и кровоизлияние в месте постановки катетера; кровоизлияние в операционную рану (включая гематому в области разреза), операционное кровотечение |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Травматическое кровоизлияние |
Неизвестно |
Нечасто |
Нечасто |
* В ходе клинического испытания CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) не было случаев генерализованного зуда.
⸸Термин «кровоизлияние в мозг» охватывает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (т.е. геморрагический инсульт в область базальных ядер, мозжечковые, внутрижелудочковые или субдуральные кровоизлияния).
Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или открытого кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть будут различаться в зависимости от места и степени или объема кровотечения (см. разделы 4.4 и 5.1).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения
«польза – риск» лекарственного препарата.
Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.
Республика Беларусь
Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Телефон: +375 (17) 242-00-29
Факс: +375 (17) 242-00-29
Электронная почта: rcpl@rceth.by Сайт: rceth.by
Симптомы
Передозировка апиксабана может привести к более высокому риску кровотечения. В контролируемых клинических испытаниях перорально принимаемый апиксабан у здоровых лиц в дозах до 50 мг в день в течение 3-7 дней (25 мг два раза в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводил к клинически значимым неблагоприятным явлениям.
Лечение
Для апиксабана не существует антидота. В случае геморрагических осложнений лечение должно быть прекращено, необходимо найти источник кровотечения. Следует рассмотреть вопрос о начале соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза или переливания свежезамороженной плазмы.
Прием здоровыми субъектами активированного угля в течение 2 и 6 часов после приема 20 мг дозы апиксабана уменьшало среднюю AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно, и не оказывало влияния на Сmax. Среднее время полувыведения апиксабана уменьшалось с 13,4 часов, когда вводился только апиксабан, до 5,3 часов и 4,9 часа, соответственно, когда через 2 и 6 часов после апиксабана вводился активированный уголь. Таким образом, введение активированного угля может быть полезным при лечении передозировки апиксабана.
Если угрожающие жизни кровотечения не могут контролироваться вышеуказанными мерами, можно рассмотреть применение концентратов протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Уменьшение фармакодинамических эффектов апиксабана (тест генерации тромбина) проявлялось в конце инфузии и достигало исходных значений в течение 4 часов после начала инфузии 30% четырехфакторного КПК здоровым добровольцам. Однако не существует клинического опыта использования 4-факторных КПК для прекращения кровотечения у пациентов, которые получили апиксабан. В настоящее время нет опыта использования рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан. Повторное введение рекомбинантного фактора VIIa и коррекцию его дозы можно рассмотреть и в зависимости от успешности контроля кровотечения.
При доступности, в случае серьезных кровотечений следует рассмотреть возможность привлечения для консультации эксперта по свертыванию крови.
Гемодиализ уменьшал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), когда однократную дозу апиксабана 5 мг принимали перорально. Поэтому гемодиализ маловероятно будет эффективным препаратом при передозировке апиксабаном.
Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препарата. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код ATX: B01AF02.
Механизм действия
Апиксабан является мощным пероральным, обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха. Для антитромботической активности он не требует наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Путем ингибирования фактора Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных показали наличие антитромботического эффекта при профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых сохраняется способность к гемостазу.
Фармакодинамические эффекты
Фармакодинамические эффекты апиксабана являются продолжением механизма действия (ингибирование фактора Ха). В результате ингибирования фактора Ха, апиксабан удлиняет время свертывания крови и таких тестах как: протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей, при применении апиксабана в терапевтической дозе, малы и подвержены высокой степени изменчивости. Эти исследования не рекомендуются с целью оценки фармакодинамических эффектов апиксабана. В тесте генерации тромбина апиксабан уменьшал эндогенный тромбиновый потенциал, показатель, характеризующий образование тромбина в плазме человека. Анти-Ха-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов определения анти-Ха-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов отличаются. На сегодняшний день доступны клинические данные, полученные только при использовании хроматогенного анализа Rotachrom® Heparin. Анти-Ха-факторная активность проявляется в виде прямой линейной зависимости от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Ха-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз.
В таблице показаны прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность для каждого из показаний. У пациентов, принимающих апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, отношение между максимальным и минимальным уровнями анти-Ха-факторной активности в интервале между приемами апиксабана не превышает 1,6. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, данное отношение не превышает 1,7. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА
- не превышает 2,2.
|
Прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность апиксабана |
||||
|
|
Апиксабан, Сmax(нг/мл) |
Апиксабан, Сmin(нг/мл) |
Максимальная Анти-Ха активность апиксабана, Мах (МЕ/мл) |
Минимальная Анти-Ха активность апиксабана, (МЕ/мл) |
|
Медиана [5-ый, 95-ый перцентиль] |
||||
|
Профилактика ВТЭ: плановая операция на тазобедренном или коленном суставе |
||||
|
2,5 мг два раза в день |
77 [41, 146] |
51 [23,109] |
1,3 [0,67, 2,4] |
0,84 [0,37,1,8] |
|
Профилактика инсульта и системной эмболии: неклапанная фибрилляция предсердий |
||||
|
2,5 мг два раза в день* |
123 [69,221] |
79 [34,162] |
1,8 [1,0, 3,3] |
1,2 [0,51,2,4] |
|
5 мг два раза в день |
171 [91,321] |
103 [41,230] |
2,6 [1,4, 4,8] |
1,5 [0,61,3,4] |
|
Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и про |
профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА |
|||
|
2,5 мг два раза в день |
67 [30, 153] |
32 [11,90] |
1,0 [0.46, 2,5] |
0,49 [0,17,1,4] |
|
5 мг два раза в день |
132 [59, 302] |
63 [22, 177] |
2,1 [0.91,5,2] |
1,0 [0,33,2,9] |
|
10 мг два раза в день |
251 [111,572] |
120 [41, 335] |
4,2 [1,8, 10,8] |
1,9 [0,64,5,8] |
* Корректировка дозы на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE
Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга экспозиции, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о содержании апиксабана в крови может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность апиксабана составляет 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная концентрация (Сmax) достигается в течение 3-4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) или Сmax апиксабана.
При приеме апиксабана в дозах ≥ 25 мг отмечается ограниченное растворимостью всасывание, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели экспозиции апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~ 20% и ~ 30%, соответственно).
После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, Сmax и AUC были сопоставима со значениями после приема
2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре, Сmax и AUС были на 21% и 16% ниже по сравнению с приемом 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение экспозиции не является клинически значимым.
После приема измельченной таблетки, 5 мг апиксабана, суспендированной в 60 мл 5% раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, биодоступность была аналогична, наблюдаемой в других клинических испытаниях с участием здоровых субъектов, получавших одну пероральную дозу в виде таблетки 5 мг апиксабана.
С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля апиксабана, показатели биодоступности, полученные в результате проведенных исследований, применимы к более низким дозам апиксабана.
Распределение. Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%. Объем распределения (Vss) – приблизительно 21 литр.
Биотрансформация. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется, главным образом, с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени – изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Элиминация. Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Также возможна дополнительная экскреция с желчью и непопрепаратовенно через кишечник. Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, а период полувыведения (Т1/2) – около 12 часов.
Линейность. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах ≥ 25 мг отмечается ограниченное растворимостью всасывание, что сопровождается снижением его биодоступности.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость.
Зависимость между концентрацией в плазме и некоторыми фармакодинамическими параметрами (анти-Ха активность МНО, ПВ, АЧТВ) была изучена для широкого диапазона доз (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со снижением функции почек, оцененным по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), значение AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом, нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Ха активностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТИП) значение AUC апиксабана было увеличено на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг принималась сразу после гемодиализа по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начавшийся через два часа после введения одной дозы апиксабана 5 мг, уменьшал значение AUC апиксабана на 14% у этих пациентов с ТПН, что соответствовало клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому гемодиализ, вероятно, не может быть эффективным препаратм при передозировке апиксабаном.
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.
Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-Ха активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (старше 65 лет) наблюдались более высокие концентрации в плазме, чем у более молодых пациентов, при этом средние значения AUC были примерно на 32%
выше и без разницы в Cmax.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования
тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.
Масса тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.
Данные доклинических исследований не выявили особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенном потенциале, фертильности, эмбрионально-фетальном развитии и ювенильной токсичности. Основные наблюдаемые эффекты в исследованиях токсичности многократных доз были связаны с фармакодинамическим действием апиксабана на параметры свертывания крови. В исследованиях токсичности не было обнаружено увеличения склонности к кровотечениям. Однако, поскольку это может быть связано с более низкой чувствительностью лабораторных животных по сравнению с людьми, этот результат следует интерпретировать с осторожностью при экстраполяции на людей. При исследовании грудного молока крыс было обнаружено высокое соотношение содержания апиксабана в молоке и материнской плазме (превышение Cmax примерно в 8 раз, AUC – около 30 раз), возможно, из-за активного транспорта в молоко.
Ядро
Лактоза безводная
Целлюлоза микрокристаллическая, тип 101
Кроскармелоза натрия
Натрия лаурилсульфат
Целлюлоза микрокристаллическая, тип 112
Магния стеарат
Оболочка Аквариус Префферид HSP BPP 114023:
Гидроксипропилметилцеллюлоза Коповидон
Полидекстроза Полиэтиленгликоль Титана диоксид
Среднецепочечные триглицериды
Хинолиновый желтый алюминиевый лак Е104
Апельсиновый желтый лак Е110
Не применимо.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке (блистер) для защиты от влаги при температуре не выше 25ºС.
АПИКС, 2,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: по 10 или 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.
Три, шесть контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток; две, четыре контурных ячейковых упаковок по 15 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают во вторичную упаковку (пачку) из картона коробочного.
АПИКС, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: по 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной.
Две, четыре контурных ячейковых упаковок по 15 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают во вторичную упаковку (пачку) из картона коробочного.
Нет особых требований.
Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЛЭНД» (СП ООО «ФАРМЛЭНД»)
Республика Беларусь, 222603, Минская область, р-н Несвижский, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124, ком. 3
E-mail: mail@pharmland.by
