В организме передача информации осуществляется нервной системой, которая через эндогенные передатчики воздействует на рецепторы, а затем путем системы вторичных мессенджеров воздействует на клетки, ткани и органы. Универсальным вторичным мессенджером являются ионы кальция. В миокарде через кальций реализуются процессы деполяризации синусового узла, а-в соединения и волокон миокарда, которые отвечают за автоматизм, проводимость и сократимость миокарда. В гладкомышечных клетках кальций реализует процессы возбуждения-сокращения в сосудистой стенке, что формирует тонус сосудов, периферическое сосудистое сопротивление, коронарный спазм, в стенке бронхов – бронхомоторный тонус, в желудочно-кишечном тракте – перистальтика, в мочевыводящей системе – сокращение мочеточников. В синапсах кальций определяет выделение нейротрансмиттеров. Концентрация кальция в клетке зависит от входа кальция через мембрану клетки, мобилизации из саркоплазматического ретикулума, аккумуляции в саркоплазматическом ретикулуме, образования комплекса кальций-кальмодулин или кальций-тропонин C, распада комплекса в процессе ферментативной активации белка-эффектора и выделения кальция через мемсбрану во внеклеточную среду. Основной путь входа кальция в клетку осуществляется через кальциевые каналы. В кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки локализованы медленные L-кальциевые каналы. В сердечно-сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Это единственный из типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями – блокаторами кальциевых каналов (БКК). Механизм действия БКК заключается в уменьшении длительности и частоты открытия каналов, снижении поступления кальция в клетку, влияния на перемещение кальция внутри клетки и выходе кальция из мобильных внутриклеточных депо. Классификация БКК (T.Toyo-Oko, W.G. Nayler, 1995) выделяет три группы (дигидропиридины, фенилалкиламины, бензодиазепины) и три поколения препаратов. К дигидропиридиновым БКК третьего поколения, отличающимся сверхдлительным действием, относится амлодипин.
БКК уменьшают постнагрузку на сердце вследствие периферической вазодилатации и снижения сопротивления периферических сосудов, улучшают перфузию миокарда и головного мозга при ишемии за счет купирования и профилактики спазма коронарных и церебральных артерий, стимулируют синтез оксида азота.
Амлодипин – один из наиболее изученных с позиций доказательной медицины препарат в кардиологии, его эффективность и безопасность подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. Амлолипин обладает высокой антигипертензивной и антиангинальной активностью, проявляет синергизм в отношении антиатерогенного действия статинов.
Безопасность и эффективность длительного лечения пациентов АГ дигидропиридиновыми БКК продленного действия продемонстрированы в исследованиях STOP2, INSIGHT, ALLHAT. Одним из главных вопросов крупнейшего в кардиологии 6-летнего исследования ALLHAT, которое включало наблюдение за 42 418 пациентами с факторами риска и осложненным течением АГ, было определение места БКК и ингибиторов АПФ по сравнению с диуретиками. амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, мозгового инсульта, чем другие классы антигипертензивных препаратов. По безопасности в плане развития сердечно-сосудистых осложнений, терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочнокишечных кровотечений амлодипин не уступал тиазидовым диуретикам.
В исследовании VALUE, включившем более 15 тыс. человек, было показано, что уже через 3 мес после начала эффективной гипотензивной терапии амлодипином частота развития инсульта существенно снизилась по сравнению с терапией вальсартаном. При этом большинство пациентов положительно ответили на лечение уже при монотерапии амлодипином.
Антиишемический эффект амлодипина был продемонстрирован в исследовании CAPE, при этом амлодипин достоверно снижал частоту приступов стенокардии
О безопасности амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью свидетельствуют результаты исследования PRAISE. На фоне амлодипина риск смерти и частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений не возрастали. Это коррелирует с данными по безопасности, полученными в исследовании ALLHAT.
Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT у пациентов с ИБС и ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза показано, что амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы сонных артерий в местах локализации атеросклеротических бляшек.
В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой ультразвуковой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза. При этом в отличие от плацебо и эналаприла на фоне амлодипина отмечена достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза и уменьшения объема атеросклеротических бляшек. Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у пожилых больных АГ на фоне приема амлодипина в течение 2 лет отмечено и в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA.
В исследовании ASCOT изучена свободная комбинация антагонистов кальция и ИАПФ в сравнении со свободной комбинацией β -адреноблокаторов и диуретиков. При этом было обнаружено достоверное различие по шести из семи показателей вторичных точек в пользу комбинации амлодипина с ИАПФ. Так, в этой группе частота всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам была ниже на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, по сравнению с комбинацией β -адреноблокаторов и диуретиков.
При лечении АГ в исследовании TOMHS амлодипин по эффективности не уступал β -адреноблокаторам, диуретикам, ИАПФ и α -адреноблокаторам, демонстрируя при этом более выраженный кардиопротективный эффект в виде уменьшения гипертрофии левого желудочка.
Амлодипин оказался менее эффективен в отношении сердечной недостаточности, но более эффективен в отношении риска развития инсультов (снижение на 38%).
В отличие от диуретиков амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических изменений – не влияет на уровень глюкозы, мочевой кислоты, липидов, электролитов крови. Амлодипин выгодно отличается от b-адреноблокаторов отсутствием бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы. Амлодипин никогда не вызывает кашля – побочного действия при применении иАПФ.
Амлодипин способенн обеспечить адекватный контроль за АД у пациентов, не всегда регулярно принимающих препарат, из-за чего интервал между приемами может увеличиваться до 48 часов. Из всех БКК амлодипин оказывает самое длительное действие, его период полувыведения достигает 35-45 часов. Для пролонгированных гипотензивных препаратов важно, чтобы эффект сохранялся 24 часа до следующего приема. Было доказано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению его гипотензивного эффекта, поэтому амлодипин нередко называют «препаратом для забывчивых».
Антигипертензивные препараты принимаются чаще по утрам, и терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, наиболее уязвимые в плане развития сердечно-сосудистых осложнений. Амлодипин обеспечивает необходимую величину соотношения остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (³ 0,5). Этот показатель позволяет комплексно оценить величину и продолжительность антигипертензивного действия любого препарата. По некоторым данным для диастолического АД это соотношение для амлодипина в дозе 5-10 мг/сут может достигать 1,0.
Амлодипин оказывает ренопротекторное действие, снижая протеинурию, хотя и в меньшей степени, чем иАПФ. При хронической болезни почек (ХБП) БКК можно применять с корректировкой дозы. Для амлодипина коррекции дозы не требуется.
Таким образом, амлодипин является уникальным универсальным кардиологическим препаратом, применяемым практически при всех кардиологических заболеваниях, на всех этапах сердечно-сосудистого континуума от факторов риска (артериальной гипертензии и гиперхолестериемии) до осложнений ИБС, АГ, хронической сердечной недостаточности, ХБП.