Даклир, таблетки, покрытые оболочкой, 60 мг

Фармакодинамика:

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5 A (NS5A), многофункционального белка, который является важным компонентом комплекса репликации ВГС. Даклатасвир ингибирует репликацию вирусной РНК и сборку вириона.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В репликативных тестах на клеточных моделях даклатасвир является ингибитором 1а и 1b генотипов ВГС со значениями эффективных концентраций (50% снижение активности, EC₅₀) 0,003-0,05 и 0,001-0,009 nM, соответственно, в зависимости от метода определения. Значения EC₅₀ даклатасвира в репликативной системе были 0,003-1,25 nM для генотипов 3а, 4а, 5а, и 6а и 0,39-19 nM для генотипа 2а, а также 0,02 nM для инфекционного генотипа 2а (JFH-1). В комбинаторных исследованиях в клеточных репликативных системах даклатасвир демонстрировал от аддитивных до синергичных взаимодействий с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы ВГС неструктурного белка 3 (NS3), ненуклеозидными ингибиторами HCV неструктурного белка 5В (NS5B) и нуклеозидными ингибиторами HCV NS5B. Антагонизм в отношении противовирусного действия не был выявлен. В отношении множества других РНК и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ, не установлено клинически значимой ингибирующей активности, подтверждая, что даклатасвир, ингибируя ВГС-специфическую мишень, является высокоселективным в отношении ВГС.  

Резистентность клеточных культур

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликации и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H, являющиеся часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывали низкий уровень резистентности (ЕС₅₀<1 нм для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутации, вызывающие устойчивость к даклатасвиру, оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим агентам против ВГС с различными механизмами действия, такими как NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные) ингибиторы.

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект начала полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией Даклатасвир + Асунапревир

В клинических исследованиях II - III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% (48/119) пациентов с заменой NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0,5% - L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31+Y93H.

Терапия комбинацией Даклатасвир+Асунапревир+Пегинтерферон альфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВ012, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 -NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC _0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание:

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике даклатасвира у пациентов гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro и in vivo, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

Влияние пищи на пероральное всасывание

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает Cmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение:

В стабильном состоянии связывание Даклатасвира белком у НСV-инфицированных пациентов составляло примерно 99% и не зависело от дозы в изучаемом диапазоне (от 1 мг до 100 мг).

У пациентов, получивших пероральную дозу 60 мг даклатасвира после однократного внутривенного введения 100 мкг [¹³C, ¹⁵N]-даклатасвира внутривенно, объем распределения даклатасвира составил 47 л. Исследования in vitro показали, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты.

Активный транспорт опосредуется переносчиком органических катионов OCT1 и другими неидентифицированными переносчиками, отвечающими за реабсорбцию субстратов, но не переносчиком органических анионов (OAT) 2, натрий-таурохолат-котранспортным полипептидом (NTCP) или другими OAT. Даклатасвир является ингибитором Р-гликопротеина, переносчиков OATP 1B1 и BCRP. In vitro даклатасвир ингибирует почечные переносчики, участвующие в реабсорбции, OAT 1 и 3, OCT2, но считается, что это не оказывает клинический эффект на фармакокинетику субстратов этих переносчиков.

Метаболизм:

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC₅₀ ˃ 40 мкМ) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение:

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴C]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные указывают, что печень является основным органом элеминации даклатасвира у человека.

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹³C, ¹⁵N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 30 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение печени слабой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени, и субъектов без подобного нарушения. Значения Cmax и AUC общего даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже у субъектов с нарушением функции печени; однако нарушение не имело клинически значимого эффекта в отношении концентраций свободного даклатасвира.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности лекарственного средства у пожилых пациентов не наблюдалось.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика даклатасвира в педиатрической популяции не оценивалась.

Пол

Наблюдались различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, идентифицировал расу (категории «другие» [пациенты, не принадлежащие к европеоидной, негроидной или монголоидной расам] и «негроидная») как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении (CL/F) и кажущегося объема распределения (Vc/F); при этом степень воздействия в данных группах была несколько выше, чем у пациентов европеоидной расы. Однако степень влияния расы на воздействие даклатасфира не являлась клинически значимой.

До начала лечения даклатасвиром все пациенты должны быть протестированы на наличие текущей или предшествовавшей ВГВ-инфекции: необходимо определение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAal и анти-НВс).

Рекомендованная доза лекарственного средства Даклир составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Лекарственное средство Даклир не должно использоваться в виде монотерапии. Рекомендации по дозам других лекарственных средств в комбинированной терапии пациентов с вирусом гепатита С даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С. Курс лечения может продолжаться от 12 до 24 недель и устанавливается лечащим врачом, в зависимости от особенностей протекания заболевания у пациента.

Рекомендованные способы комбинированного лечения с использованием Даклира без применения интерферонов для пациентов, инфицированных ВГС, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Способы комбинированного лечения с использованием Даклира без применения интерферонов.

ГТ: генотип; ЧП: Чайлд-Пью.

* Включая пациентов с сопутствующим вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Даклир + пегинтерферон альфа + рибавирин

Этот режим является альтернативным рекомендуемым режимом для пациентов с инфекцией генотипа 4 без цирроза или с компенсированным циррозом. Даклир принимают в течение 24 недель, в сочетании с 24-48 неделями пегинтерферона альфа и рибавирина:

- если у пациента не обнаруживается РНК ВГС как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения, следует продолжать прием всех 3 компонентов в том же режиме в течение периода общей продолжительностью 24 недели.

- в случае, если у пациента достигается состояние, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанных недель лечения (4 или 12), прием Даклира следует прекратить через 24 недели, а прием пегинтерферона альфа и рибавирина следует продолжить в течение периода общей продолжительностью 48 недель;

- далее корректировать «Доза рибавирина, назначаемого в сочетании с Даклиром, зависит от веса (1000 мг или 1200 мг у пациентов <75 кг или >75 кг, соответственно). Для получения полной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибаверина;

Рекомендации по дозированию рибавирина

Доза рибавирина, в сочетании с Даклиром является весозависимой (1000 мг или 1200 мг у пациентов < 75 кг или > 75 кг, соответственно).

Для пациентов с циррозом А, В, С (по шкале Чайлд-Пью) или рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени, рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды. Если начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать до максимальной 1000-1200 мг в день (контрольная точка 75 кг). Если начальная доза плохо переносится, доза должна быть уменьшена, на основании измерений гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 2).

Таблица 2. Режим дозирования рибавирина при совместном введении с Даклиром для пациентов с циррозом печени или после трансплантации печени.

Изменение дозы, прерывание и прекращение лечения

После начала терапии изменение дозы Даклир не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных средств комбинированной схемы лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым из лекарственных средств схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять Даклир в виде монотерапии не следует.

Не существует правил прекращения вирусологического лечения, которые применяются к комбинации Даклира с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение во время лечение Даклира, пегинтерферон альфа и рибавирин

Маловероятно, чтобы пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на лечение достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО); поэтому у этих пациентов рекомендуется прекратить лечение.

Пороговые значения уровня РНК ВГС, которые инициируют прекращение лечения (т.е. правила прекращения лечения), представлены в таблице 3.

Таблица 3. Правила прекращения лечения у пациентов, получающих Даклир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином с неадекватным вирусологическим ответом на лечение.

Если во время курса терапии с применением Даклира появились побочные эффекты 1 и 2 степени тяжести, следует продолжить прием лекарственного средства в обычном режиме. При осложнениях высокой степени тяжести или неэффективности лечения курс необходимо прервать.

Рекомендации по дозированию при сопутствующей терапии

Сильные ингибиторы фермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4)

Дозу Даклира следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4

Дозу Даклира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы Даклир на срок до 20 часов пациенту следует принять лекарственное средства как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема лекарственного средства, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше

Коррекция дозы Даклир не требуется у людей, достигших 65-летнего возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.

Безопасность и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данных нет.

• Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из входящих в состав вспомогательных компонентов;
• Совместное применение с лекарственными средствами, которые являются мощными индукторами цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и, таким образом, могут приводить к снижению экспозиции и снижению эффективности Даклир (представленный список не ограничиваются нижепредставленными лекарственными средствами):
• Противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
• Антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
• Системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
• Растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum));
• Дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (лекарственное средство содержит лактозу);
• Беременность и период лактации
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Даклир нельзя применять в качестве монотерапии. Даклир необходимо использовать в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС.

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение Даклир с другими лекарственными средствами может привести к изменению концентрации, как данного лекарственного средства, так и других действующих веществ лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в сочетании с софосбувиром и сопутствующим амиодароном с или без других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений. Механизм действия не установлен.

Сопутствующее применение амиодарона было ограничено путем клинического изучения софосбувира с противовирусными лекарственными средствами прямого действия. Эти случаи потенциально опасные для жизни, поэтому амиодарон следует использовать только у пациентов, принимающих даклатасвир и софосбувир, когда другие альтернативные методы лечения не возможны или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется внимательно следить за пациентами, принимающими даклатасвир в сочетании с софосбувиром. Пациенты, которые идентифицированы как подвергающиеся высокому риску брадиаритмии, должны постоянно контролироваться в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг должен проводиться для пациентов, которые прекратили принимать амиодарон в течение последних нескольких месяцев, и у которых должна быть начата терапия даклатасвиром в сочетании с софусбувиром.

Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном или без других лекарственных средств, которые снижают ЧСС, также должны быть предупреждены о возможных симптомах брадикардии и блокады сердца, и должны немедленно обращаться к врачу в случае возникновения подобных симптомов.

Генотип-специфическая активность

Рекомендации по схемам применения даклатасвира в зависимости от генотипа см. раздел «Способ применеия и дозы». Вирусологическая и клиническая активность даклатасвира см раздел «Фармакодинамика».

Данные для поддержки лечения генотипа 2 инфекции даклатасвиром и софосбувиром ограничены. Данные, полученные в исследовании ALLY-3 (А1444218) предполагают лечение даклатасвиром +софосбувиром в течение 12 недель для лечения пациентов с генотипом 3 без цирроза. Более низкие показатели вирусологического ответа наблюдались у пациентов с циррозом печени. Данные исследований, которые включали пациентов с генотипом 3 и циррозом печени, поддерживают использование даклатасвир+софосбувир в течение 24 недель. Эффективность добавления рибавирина к этому режиму пока не изучена.

Клинические данные, поддерживающие использование даклатасвира и софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4 и 6 ограничены. Клинических данных у пациентов с генотипом 5 - нет.

Пациенты с болезнью печени класса С по шкале Чайлд-Пью

Безопасность и эффективность даклатасвира в лечении ВГС-инфекции у пациентов с заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью были изучены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI444215, даклатасвир+софосбувир+рибавирин в течение 12 недель); однако показатели УВО были ниже, чем у пациентов с классами А и В. Таким образом, консервативной схемой лечения даклатасвир+ софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель предлагаются для пациентов с заболеванием печени С по шкале Чайлд-Пью. Рибавирин может быть добавлен на основе клинической оценки показателей пациента.

Риск повторной активации вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных ВГС и ВГВ

Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов с коинфекцией ВГС / ВГВ, которые проходили или завершали лечение противовирусными препаратами прямого действия против ВГС и не получали антивирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи привели к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.

Сообщалось также о реактивации у пациентов, получающих иммунодепрессанты или химиотерапевтические препараты; риски реактивации ВГВ, связанные с лечением ВГС антивирусными средствами прямого действия против ВГС могут быть увеличены.

Реактивация ВГВ характеризуется резким увеличением репликации ВГВ, проявляющимся как быстрое увеличение уровня ДНК ВГВ в сыворотке. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться признаками гепатита, то есть, увеличением уровня аминотрансферазы и, в тяжелых случаях, увеличением уровня билирубина, развитием печеночной недостаточности и смерти.

Обследование на наличие вируса гепатита В должно проводиться у всех пациентов до начала лечения Даклиром. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В совместно с вирусом гепатита С должны находиться на тщательном контроле в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира, как часть схемы повторного лечения у пациентов с предшествующим воздействием на ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и контрацепция

Даклир не следует использовать во время беременности или у женщин детородного возраста, не используя контрацепцию. Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжать в течение 5 недель после завершения терапии Даклиром (см. «Фертильность, беременность и период лактации).

Тератогенные и эмбриотоксические эффекты были получены у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина, поэтому при назначении Даклира в сочетании с рибавирином, необходимо проявлять особую осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и женщин-партнеров мужских пациентов.

Педиатрическая популяция

Даклир не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность не были изучены в этой группе населения.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Даклир содержит лактозу, поэтому пациенты с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбцией не должны принимать данное лекарственное средство.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Совместное назначение Даклир может изменить концентрацию других лекарственных препаратов, а другие лекарственные средства могут изменить концентрацию даклатавира. Обратитесь к разделу «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» для определения лекарственных средств, которые противопоказаны для использования с Даклиром из-за потенциальной потери терапевтического эффекта.

Сообщалось о головокружении во время лечения даклатасвиром в сочетании с софосбувиром, а также о головокружении, нарушении внимания, помутнении зрения и снижении остроты зрения во время лечения в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной. По 28 таблеток в банке полимерной с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия, уплотнительное средство – вата медицинская. Одну банку или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем во вторичной упаковке.

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд», Республика Беларусь 222603, Минская область, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124, к. 3. Тел./факс 8(017)2933190.