Цинакальцет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Дозировки 30 мг и 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне, белые или почти белые на разломе, допускается незначительная шероховатость поверхности.

Дозировка 90 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, без риски, белые или почти белые на разломе, допускается незначительная шероховатость поверхности.

Внутрь, во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. подраздел 5.2). Таблетки нужно глотать целиком, не разжевывая и не деля их. Риска не предназначена для разламывания таблетки.

Вторичный ГПТ

Взрослые и пожилые (> 65 лет): рекомендуемая начальная доза цинакальцета у взрослых составляет 30 мг 1 раз в сут. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2-4 нед до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сут), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмол/л), определяемая по концентрации интактного ПТГ (иПТГ). Определение концентрации ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приема цинакальцета. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1-4 нед после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1-3 мес. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия цинакльцетом не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Корректировка дозы в зависимости от уровня кальция в сыворотке

Скорректированный уровень кальция в сыворотке следует измерять и контролировать, и он должен быть на уровне или чуть выше нижнего предела нормального диапазона до приема первой дозы препарата Цинакальцет. Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории. Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет. После достижения поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:

Педиатрические пациенты

Скорректированный уровень сывороточного кальция должен постоянно контролироваться и находиться в верхнем диапазоне или выше референтного интервала для педиатрической популяции перед приемом первой дозы цинакальцета (см. подраздел 4.4). Нормальный уровень кальция может варьировать в зависимости от метода его определения в лаборатории и возраста ребенка. Рекомендованная начальная доза для детей от  ≥  3 лет до < 18 лет составляет 0,2 мг/кг 1 раз в день, рассчитанная на сухой вес пациента (таблица 1).  Доза может быть увеличена для достижения целевого уровня иПТГ. Увеличение дозы следует проводить постепенно в соответствии с установленными интервалами (таблица 1) и не чаще чем 1 раз в 4 недели. Максимальная доза составляет 2,5 мг/кг/день, при этом она не должна превышать 180 мг в день. Для обеспечения доз ниже 30 мг/день лекарственный препарат Цинакальцет не предназначен.

Таблица 1. Дозы цинакальцета для лечения вторичного гиперпаратиреоза у детей

Корректировка дозы по уровню ПТГ: уровни ПТГ следует оценивать, по меньшей мере, через 12 часов после приема цинакальцета, а иПТГ следует измерять от 1 до 4 недель после начала или корректировки дозы цинакальцета. Корректировка дозы по уровню ПТГ должна осуществляться следующим образом:

• Если иПТГ < 150 пг/мл (15,9 пмоль/л) и ≥ 100 пг/мл (10,6 пмоль/л), уменьшите дозу цинакальцета до следующей более низкой дозы.
•  Если иПТГ < 100 пг/мл (10,6 пмоль/л) прекратите прием цинакальцета, начните заново прием цинакальцета со следующей более низкой дозы, когда иПТГ достигнет  > 150 пг/мл (15,9 пмоль/л). Если лечение цинакальцетом было приостановлено на более чем 14 дней, начните заново его прием цинакальцета в рекомендуемой начальной дозе.

Корректировка дозы по уровню кальция: сывороточный кальций следует измерять в течение 1 недели после начала приема цинакальцета или корректировки дозы. После того, как поддерживающая доза была установлена, рекомендуется еженедельное измерение кальция в сыворотке. Уровень кальция в сыворотке крови у педиатрических пациентов должен поддерживаться в нормальном диапазоне. Если уровень кальция в сыворотке снижается ниже нормального или появляются симптомы гипокальциемии, следует предпринять соответствующие шаги по корректировке дозы, как показано в таблице 2.

Таблица 2. Корректировка дозы цинакальцета по кальцию у педиатрических пациентов

Безопасность и эффективность цинакальцета у детей с вторичным гиперпаратиреозом в возрасте до 3 лет не установлена.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (> 65 лет): рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет у взрослых составляет 30 мг, кратность приема — 2 раза в сут. Титрование дозы препарата Цинакальцет следует проводить с шагом в 2-4 нед следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сут; 90 мг 2 раза в сут и 90 мг 3 или 4 раза в сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сут.

Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 нед после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Цинакальцет.

При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу, концентрация кальция в сыворотке крови должна оцениваться каждые 2-3 мес. По завершению периода титрования до максимальной дозы, следует проводить, периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Цинакальцет (см. подраздел 5.1).

Педиатрические пациенты: эффективность и безопасность цинакальцета не изучалась у детей с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозом.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Цинакальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. подразделы 4.4 и 5.2).

Сывороточный кальций

У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий (см. подраздел 4.8). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. подраздел 4.2). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет.

Взрослые пациенты

Лечение препаратом Цинакальцет не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.

Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, примерно 30% пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).

Педиатрическая популяция

Цинакальцет следует назначать только для лечения вторичного ГПТ у детей ≥ 3 лет с ТСПН на поддерживающей диализной терапии, у которых вторичный ГПТ не контролируется должным образом с помощью стандартной терапии, когда содержание кальция в сыворотке находится в верхнем диапазоне или выше возрастного референтного интервала.

Тщательно контролируйте уровень кальция в сыворотке (см. подаздел 4.2) и соблюдение пациентом режима лечения препаратом. Не начинайте лечение цинакальцетом и не увеличивайте дозу, если есть подозрение на несоблюдение режима лечения.

Перед началом приема цинакальцета и во время лечения оцените риски и пользу от лечения, а также способность пациента соблюдать рекомендации по мониторингу и управлению гипокальциемией.

Сообщите педиатрическим пациентам и /или их опекунам симптомы гипокальциемии и важность соблюдения инструкций по мониторингу содержания кальция в сыворотке, а также по соблюдению режима дозирования и способа применения.

Пациенты с ХБП, не получающие диализ

Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Судороги

У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. подраздел 4.8). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих препарат Цинакальцет, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе.

Гипотензия

У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. подраздел 4.8).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами

Следует с осторожностью применять препарат Цинакальцет у пациентов, получающих любые другие лекарственные препараты, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. подраздел 4.5).

Пациенты, получающие препарат Цинакальцет, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии.

Общие

При постоянном подавлении уровня ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих препарат Цинакальцет, следует снизить дозу препарата Цинакальцет и/или витамина D, или прекратить терапию.

Уровень тестостерона

Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования, включавшего взрослых пациентов с ТСПН, и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2-4 раза, у таких пациентов препарат Цинакальцет следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг.

Беременность

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке и концентрации в плазме крови. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Цинакальцет.

Фертильность

Клинические данные, свидетельствующие о влиянии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Исследования на животных не выявили влияния цинакальцета на фертильность. 

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных реакций были, главным образом, тошнота и рвота.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых и несравнительных клинических исследованиях. Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам, частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности*.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.

Нарушения со стороны сердца:

Частота неизвестна: ухудшение течения сердечной недостаточности*, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии*.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, одышка, кашель.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: тошнота, рвота

Часто: диспепсия, диарея, боль в животе, боль в эпигастральной области, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь.

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Часто: миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Часто: астения.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: гипокальциемия**, гиперкалиемия, пониженный уровень уровень тестостерона**.

* - см. «Описание отдельных нежелательных реакций».

** - см. подраздел 4.4.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. подраздел 4.4).

Педиатрические пациенты

В клиническом исследовании у детей был зарегистрирован случай смерти у пациента с тяжелой гипокальциемией (см. подраздел 4.4).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза:

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29»

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Прочие антипаратиреоидные средства. Код АТХ: H05BX01.

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые пациенты

3 клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо- контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов).

Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо, соответственно; 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и более 90% пациентов принимали препараты, связывающие фосфаты.

У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са х Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Са х Р поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са х Р независимо от начальных концентраций иПТГ или Са х Р, вида диализа (перитонеальный диализ или гемодиализ), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентрации маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N- телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе применения цинакальцета по сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом как у пациентов с ТСПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими ТСПН, находящимися на диализе и получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Педиатрическая популяция

Эффективность и безопасность цинакальцета в терапии вторичного гиперпаратиреоза у педиатрических пациентов с ТСПН на гемодиализе оценивали в двух рандомизированных контролируемых исследованиях и одном несравнительном исследовании.

Исследование 1 было двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием. 43 пациента в возрасте от 6 до 18 лет были рандомизированы для получения либо цинакальцета (n = 22), либо плацебо (n = 21). Исследование состояло из 24-недельного периода титрования дозы с последующим 6-недельным этапом оценки эффективности и 30-недельным открытым расширенным исследованием. Возраст детей в начале исследования составлял 6 - 18 лет. Большинство пациентов (91%) до начала исследования принимали витамин D. Средние концентрации иПТГ на исходном уровне составляли 757,1 пг/мл в группе цинакальцета и 795,8 пг/мл в группе плацебо. Средняя  скорректированная общая концентрация кальция в сыворотке крови на исходном уровне составила 9,9 мг/дл в группе цинакальцета и 9,9 мг/дл в группе плацебо. Средняя максимальная суточная доза цинакальцета составляла 1,0 мг/кг/день.

Процент пациентов, достигших первичной конечной точки (снижение на 30% от исходного уровня в средней плазме иПТГ на 25-30 неделе) составляло 55% в группе цинакальцета и 19,0% в группе плацебо. Средний уровень кальция в сыворотке крови находился в пределах нормального диапазона для группы лечения цинакальцетом. Это исследование было прекращено досрочно вследствие летального случая от гипокальциемии (см. подраздел 4.8).

Исследование 2 было открытым исследованием, в котором 55 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет были рандомизированы для получения либо цинокальцета в дополнение к стандартному лечению (n = 27), либо только стандартного лечения (n = 28).  Большинство пациентов (75%) принимали витамин D перед началом исследования. Средние концентрации иПТГ на исходном уровне составляли 946 пг/мл в группе цинакальцет + стандартное лечение и 1228 пг/мл в группе стандартного лечения. Средние скорректированные общие концентрации кальция в сыворотке в начале исследования составляли 9,8 мг/дл в группе цинакальцет + стандартное лечение  и 9,8 мг/дл в группе стандартного лечения. 25 пациентов получили по меньшей мере одну дозу цинакальцета и средняя максимальная суточная доза цинакальцета составила 0,55 мг/кг/день. В исследовании не удалось достигнуть первичной конечной точки (снижение на 30% от исходного уровня концентрации иПТГ в плазме крови на 17-20 неделе). Снижение ≥ 30% от исходного уровня в плазме иПТГ было достигнуто у 22% пациентов в группе цинакальцет + стандартное лечение и у 32% пациентов в группе стандартного лечения.

Исследование 3 было 26-недельным открытым несравнительным исследованием безопасности с участием пациентов в возрасте от 8 месяцев до <6 лет (средний возраст 3 года). Пациенты, принимавшие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, исключались из исследования. Средний сухой вес пациента в начале исследования составлял 12 кг. Начальная доза цинакальцета составляла 0,20 мг/кг. Большинство пациентов (89%) принимали витамин D перед началом исследования.

17 пациентов получили, по меньшей мере, одну дозу цинакальцета и 11 закончили, по меньшей мере, 12 недель лечения. Никто из пациентов в возрасте от 2 до 5 лет не имел сывороточный кальций < 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л). Концентрации иПТГ были снижены на ≥ 30% у 71% пациентов (12 из 17) по сравнению с исходным уровнем.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

В одном исследовании 46 взрослых пациентов (29 — с карциномой паращитовидных желез, и 17 — с первичным ГПТ и тяжелой гиперкальциемией, у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или была противопоказана) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем — 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидных желез, и 347 дней — для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови > 1 мг/дл (> 0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 из 29 пациентов (62%) с карциномой паращитовидных желез и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови ≥ 1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л).

В плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 28 недель было включено 67 взрослых пациентов с первичным ГПТ, которые соответствовали критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови > 11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л), но ≤ 12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), которым, однако, данное вмешательство не было выполнено. Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг 2 раза в сутки и ее титровали для поддержания нормального диапазона скорректированной общей концентрации кальция в сыворотке крови. Значительное число пациентов, принимающих цинакальцет, достигли общую концентрацию кальция в сыворотке крови ≤ 10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови на ≥ 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (75,8% по сравнению с 0% и 84,8% по сравнению с 5,9%, соответственно).

5.2.Фармакокинетические свойства.

5.2.1. Абсорбция. После перорального приема, максимальная концентрация (Сmax) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляет примерно 20-25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдается независимо от содержания жира в пище. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

5.2.2. Распределение. Объем распределения большой (около 1000 литров), что свидетельствует о широком распространении. Цинакальцет примерно на 97% связан с белками плазмы и минимально распределяется в эритроцитах.

После абсорбции концентрация цинакальцета снижается двухфазным образом с начальным периодом полувыведения примерно 6 часов и конечным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Стабильный уровень цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетика цинакальцета не меняется со временем.

5.2.3. Биотрансформация. Цинакальцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигающихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

5.2.4. Элиминация. После введения здоровым добровольцам меченого радиоизотопным методом цинакальцета в дозе 75 мг, он подвергается быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходит, в, основном, в результате выведения метаболитов почками – примерно 80% вводимой дозы выводится почками и 15% - через кишечник.

5.2.5. Линейность (нелинейность). Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmax цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 мг до 180 мг 1 раз в сут.

5.2.6. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. Вскоре после введения цинакальцета, уровень ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакальцета (Сmax). После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ повышается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые пациенты: в фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем цинакальцета у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с нарушением функции печени средней степени тяжести, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. подразделы 4.2 и 4.4).

Пол: у женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Педиатрические пациенты: фармакокинетика цинакальцета изучалась у педиатрических пациентов с ТСПН на гемодиализе в возрасте от 3 до 17 лет. После однократного и многократного перорального приема цинакальцета один раз в день, концентрации цинакальцета в плазме (значения Cmax и AUC после нормализации по дозе и массе) были аналогичны таковым у взрослых пациентов.

Курение: клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

5.3. Данные доклинической безопасности.

Цинакальцет не оказывал тератогенного эффекта у кроликов при использовании в дозах, соответствовавших 0,4 (из расчета значений AUC) от максимальной дозы препарата при применении у человека при вторичном ГПТ (180 мг/сутки). Препарат не проявлял тератогенной активности у крыс в дозах, превышающих в 4,4 раза (из расчета значений AUC) максимальную дозу препарата при применении у человека при вторичном ГПТ. Препарат не оказывал влияния на фертильность самцов и самок при экспозиции в дозах до 4 раз превышающих дозу препарата у человека 180 мг/сутки (значения безопасного диапазона в небольшой популяции пациентов, получавших препарат в максимальной клинической дозе 360 мг/сутки, составили бы приблизительно половину приведенных выше значений).

У беременных крыс регистрировалось незначительное снижение массы тела и потребления пищи при использовании препарата в максимальной дозе. Снижение массы тела плодов также отмечалось при использовании препарата у самок в дозах, вызывавших тяжелую гипокальциемию. Было показано, что цинакальцет проникал через плацентарный барьер у кроликов.

Не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. По данным токсикологических исследований безопасный диапазон является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

В исследованиях in vitro значения IC₅₀ для транспортера серотонина и К_ATP каналов были в 7 и 12 раз выше, соответственно, по сравнению со значением ЕС₅₀ для кальций-чувствительного рецептора в тех же условиях эксперимента. Клиническая значимость этого феномена не известна, однако потенциальная способность цинакальцета воздействовать на эти дополнительные мишени не может быть полностью исключена.

При изучении токсичности на молодых собаках был выявлен тремор, вторичный по отношению к снижению сывороточного кальция, рвота, снижение массы тела и прибавок массы тела, снижение массы эритроцитов, небольшое снижение параметров костной денситометрии, обратимое расширение пластинок роста трубчатых костей и гистологические лимфоидные изменения (которые ограниченны грудной полостью и объясняются хронической рвотой). Все эти эффекты наблюдались при системном воздействии (из расчета значений AUC) примерно эквивалентном воздействию на пациентов с вторичным ГПТ, принимающих максимальную дозу.

Не применимо.

Хранить при температуре не выше 25 ℃.

Нет особых требований.

Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЛЭНД» (СП ООО «ФАРМЛЭНД»)

Республика Беларусь, 222603, Минская область, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124, к. 3

Тел./факс: +375 (17) 373-31-90, тел.: +375 (1770) 5-93-59

E-mail: mail@pharmland.by